La nanotecnología se define como el estudio, la síntesis, el diseño, la caracterización, la producción y la aplicación a niveles atómicos y moleculares en una escala de 1 a 100 nm, de estructuras, dispositivos y sistemas. El primero en hacer referencia al concepto de nanotecnología y visualizar sus alcances fue Richard Feynman en su discurso de 1959 titulado “There is plenty of room at the botton”, en el cual plantea la posibilidad de manipular materiales a escala atómica y molecular.
Los nanomateriales pueden ser de diferentes tipos, entre ellos nanocristales, nanofibras, nanocables, nanopartículas y nanotubos, cuyas propiedades mecánicas, electrónicas, ópticas, magnéticas y catalíticas, son de gran utilidad en una amplia gama de aplicaciones. Las propiedades físicas y químicas de algunos nanomateriales suelen ser las mismas o si no similares a las del material en la escala convencional; sin embargo, en algunos casos estas características se modifican de acuerdo con el tamaño de la partícula.
Una subdisciplina de la nanociencia es la nanomedicina. Es una de las vertientes más prometedoras dentro de los muchos avances tecnológicos todavía en estudio, ya que brinda la posibilidad de diagnosticar y tratar enfermedades a nivel celular y molecular. La nanomedicina contiene cinco disciplinas principales: herramientas de análisis, nanoimagen, nanomateriales, nuevos sistemas de entrega terapéutica y drogas, así como aspectos reglamentarios y toxicológicos relacionados con la práctica clínica.
El uso de esta nueva tecnología puede evidenciarse en el tratamiento de enfermedades tan conocidas como el cáncer, la hepatitis, la diabetes, el Alzheimer o el Parkinson, así como en problemas cardiovasculares, en trastornos inflamatorios e inmunológicos, en patologías endocrinas, en enfermedades degenerativas y en muchos otros casos. Por ejemplo, nanopartículas de óxido de hierro son utilizadas en terapias contra el cáncer; el oro coloidal se usa en la administración sistémica de sustancias biológicas; las nanopartículas de plata son útiles en recubrimientos antimicrobianos para varios dispositivos implantados y en catéteres; las nanopartículas de óxido de hierro superparamagnéticas se emplean para marcar las células trasplantadas y, de esta forma, hacerle un seguimiento in vivo al proceso de recuperación del paciente.
Estructuras como dendrímeros, nanoesferas, nanoporos y puntos cuánticos, han sido desarrolladas para diagnosticar de manera temprana y tratar eficazmente enfermedades de difícil manejo, como el infarto cardíaco, el cáncer, la diabetes, la insuficiencia renal, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y en patologías neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson.
También se encuentra en implantes biocompatibles, como nanosistemas de liberación de fármacos; cumpliendo funciones de membranas con porosidades precisas para el tratamiento del agua. Uno de los logros de esta rama es la tecnología de encapsulación de células, que se basa en la inmovilización de células dentro de una membrana semipermeable. Esta membrana protege a las células internas de la tensión mecánica y del sistema inmune del huésped, al tiempo que permite la difusión bidireccional de nutrientes, oxígeno y desechos.
Debido a su alto grado de especificidad funcional, los nanomateriales interactúan con las células y tejidos a nivel molecular, permitiendo de este modo un grado de integración de la tecnología con la medicina y la fisiología que no era en absoluto previamente alcanzable.
Esta nueva ciencia ofrece soluciones en el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de enfermedades, reduce el consumo de materias primas, organiza y desarrolla procesos productivos, y diseña y crea nuevos productos con características novedosas, entre muchos otros usos, mediante procedimientos sostenibles para el ambiente. Ofrece alternativas tecnológicas para la monitorización, el control, la construcción, la reparación, la defensa y la mejora de todos los sistemas biológicos humanos, trabajando a niveles moleculares mediante dispositivos de ingeniería y nanoestructuras. Se prevé que en el futuro las nanomáquinas o nanorrobots podrán ser introducidos en el organismo humano para reparar daños celulares e igualmente para controlar, prevenir y diagnosticar patologías que aún no pueden ser intervenidas por el hombre, así como para la distribución selectiva de fármacos en el organismo y la mejora de las condiciones fisiológicas humanas.
Varios tipos de nanopartículas que incluyen componentes moleculares o iónicos están siendo desarrolladas como sensores para la monitorización y el control dinámico de células durante diversos procesos bioquímicos, una técnica eficiente, económica, confiable y rápida para estos fines.
La nanomedicina es una realidad que está produciendo avances sorprendentes, dentro de los cuales se incluyen nanosistemas de liberación de fármacos, biochips, plataformas tecnológicas, nanodispositivos de ingeniería, nanoestructuras y biosensores para administrar medicamentos en sitios específicos, con la posibilidad de que sean activados cuando cambien determinadas constantes biológicas. Por ejemplo, los pacientes diabéticos podrían verse favorecidos al recibir la dosis exacta de insulina, la cual estaría encapsulada en nanopartículas de oro y sería liberada cuando aumente la concentración de glucosa en la sangre, concentración que sería monitorizada mediante nanosensores.
Como contrapartida, la nanotoxicología se ha propuesto como una nueva rama de la toxicología que estudia los efectos adversos en la salud que pueden causar los nanomateriales.
A continuación vamos a ver las principales áreas de aplicación de la nanomedicina. Éstas involucran el desarrollo de productos farmacéuticos, diagnósticos in vivo e in vitro, medicina regenerativa e implante de dispositivos.
Productos farmacéuticos.
La importancia de la nanotecnología farmacéutica para la terapia con fármacos reside en la posibilidad de suministrar tanto fármacos de bajo peso molecular así como macromoléculas como los péptidos, proteínas y genes, de manera localizada o dirigida, hacia un cierto tejido de interés. La nanotecnología farmacéutica se enfoca al desarrollo de formulaciones de agentes terapéuticos en nano-complejos biocompatibles entre los que se cuentan las nanopartículas, las nano-cápsulas, los sistemas micelares, los dendrímeros, los fulerenos o nanoestructuras de carbono, las huellas cuánticas, los nanocomponentes derivados de la bioimitación o biomimética y los productos conjugados derivados de los anteriores. Estos sistemas se podrían utilizar para dar dirección al suministro de los fármacos, hacia un tipo de células o tejido específicos. También se podrían utilizar para mejorar la biodisponibilidad oral, para sostener el efecto de fármacos o genes en un tejido seleccionado, para solubilizar fármacos para una administración intravascular, y para mejorar la estabilidad de los agentes terapéuticos contra la degradación enzimática de las nucleasas y proteasas, especialmente en el caso de los fármacos en forma de proteínas, péptidos y ácidos nucleicos.
La meta final de la nanotecnología farmacéutica es el desarrollo de componentes con funciones individuales que se integran en una arquitectura que cumple funciones múltiples, máquinas biomoleculares revolucionarias que se puedan ensamblar para formar nanodispositivos con múltiples grados de libertad; que sean capaces de, por ejemplo, reconocer células cancerigenas, de diagnosticar las causas del cáncer, de suministrar fármacos a un órgano o tejido específico, de reportar la localización de un tumor y de reportar los resultados de una terapia (muerte de células cancerosas). Estos sistemas serían capaces de transferir información desde el nivel nano hacia un macromundo y serían también capaces de viajar en un nanoambiente. De estos sistemas se espera que sean muy eficientes, económicos en una producción masiva, que sean controlables y capaces de trabajar con poca supervisión.
Considerando que los sistemas biológicos interactúan con su medio ambiente a través de moléculas y estructuras múltimoleculares que operan en la nanoescala, es fácil comprender porque la nanotecnología tiene tanto potencial en el área de la salud, en los productos farmacéuticos y en la biotecnología.
Se considera que existan dos diferentes maneras de abordar la nanotecnología. La primera sería la producción de arriba hacia abajo (“Top-down”) en la cual se toman materiales y se transforman en la estructura deseada, por ejemplo, a través de maquinado y de gravado o impresión. La producción de abajo hacia arriba (“Bottom-up”) se refiere a la construcción de estructuras orgánicas e inorgánicas átomo por átomo y molécula por molécula. Después de la producción y purificación de las nanopartículas, hasta un nivel satisfactorio, puede ser necesario funcionalizarlas. Este es un proceso intermedio que les prepara para ciertas aplicaciones. Las nanopartículas pueden funcionalizarse de diferentes maneras, entre ellas por recubrimiento y por modificación química.
A la nanomedicina así como a la nanofarmacia se les pueden asignar como propósito el seguimiento, control, construcción, reparación, defensa y mejoramiento de los sistemas biológicos humanos, trabajando desde el nivel molecular y utilizando la ingeniería de dispositivos y las nanoestructuras para lograr beneficios a la salud.
Desde el punto de vista del control de la calidad, algunos parámetros de los nanomateriales que podría influir los atributos críticos de los productos nanotecnológicos podrían incluir:
El tamaño de partícula y su distribución, el área superficial, las características químicas de las superficies, el recubrimiento de la superficie, la porosidad, la hidrofilicidad, la densidad de cargas sobre la superficie, la pureza, la esterilidad, la estabilidad (agregación, adsorción de proteínas) o verificar si el comportamiento in Vitro refleja el comportamiento in vivo.
Uno de los ejemplos de la aplicación de la nanotecnología farmacéutica son las nanopartículas. Son el resultado de la continua reducción del tamaño de las partículas que ya se hacía en la tecnología farmacéutica convencional. La nanonización de las partículas se considera el primer paso o la puerta de entrada a la nanotecnología farmacéutica.
Entre las ventajas de usar fármacos nanoparticulados se encuentran una mejor biodisponibilidad, una disminución de la variabilidad en la respuesta obtenida entre los estados de ayuno y no-ayuno y una rápida instalación del efecto terapéutico en la administración oral. La utilización de fármacos nanoparticulados permite alcanzar niveles de sobresaturación que solo podrían ser logrados cuando se pasa de un fármaco cristalino a uno amorfo. El tamaño de partícula juega un papel importante en la velocidad de disolución de los fármacos. La reducción del tamaño de partícula puede aumentar la velocidad de disolución y con esto dar una mayor biodisponibilidad.
Diagnósticos in vivo e in vitro.
De entre las posibles aplicaciones de la nanotecnología en el ámbito de la salud, el diagnóstico presenta un gran potencial, ya que se pueden diseñar múltiples transductores que mejoren su rendimiento, tanto en sensibilidad como en localización. Los nanobiosensores se basan en nuevas propiedades que son características de los materiales en la escala nanométrica y que permiten optimizar la detección. Se espera de estas nuevas herramientas que permitan la detección temprana de enfermedades y la implantación de tratamiento y seguimiento a nivel personalizado.
El objetivo principal del ‘nanodiagnóstico’ es la identificación de enfermedades en sus etapas iniciales, cuando el desarrollo es todavía muy limitado, mediante la utilización de nanodispositivos o directamente de nanopartículas. De esta forma se podría tener una capacidad de respuesta más rápida, que ofrezca más posibilidades de terapia eficaz y recuperación completa. Los métodos de nanodiagnóstico se pueden utilizar in vivo o in vitro. El diagnóstico in vivo normalmente requiere que los nanodispositivos puedan penetrar en el cuerpo humano para identificar y (en el caso ideal) cuantificar la presencia de un determinado patógeno o de células cancerígenas, por ejemplo. Obviamente, esto requiere la biocompatibilidad del propio material, además de un diseño realmente sofisticado para asegurar su eficacia y minimizar los posibles efectos secundarios. Por su parte, el diagnóstico in vitro ofrece una mayor flexibilidad de diseño ya que se puede aplicar a pequeñas muestras de fluidos corporales o de tejidos, a partir de los cuales se puede llevar a cabo una detección específica (de patógenos o defectos genéticos, por ejemplo) en tiempos muy cortos, con gran precisión y sensibilidad.
• Diagnóstico in vivo: bioimagen.
El diseño de nanopartículas para diagnóstico in vivo busca mejorar los niveles de contraste necesario para obtener una imagen, el cual se puede basar en distintos tipos de propiedades. Sin embargo, sea cual sea el tipo de nanopartículas utilizadas, se deben tener en cuenta una serie de cuestiones generales. Dado que el objetivo suele ser el reconocimiento de una anomalía en un órgano específico, las nanopartículas deben permanecer estables hasta llegar a su destino, reconocerlo de forma selectiva e, idealmente, eliminarse del organismo una vez realizada su función, a fin de evitar efectos secundarios. Por lo tanto, se debe evitar que las nanopartículas sean captadas por macrófagos antes de alcanzar el órgano afectado. Para ello, es necesario colocar ciertas moléculas en la superficie de las partículas que actúen como una capa de invisibilidad y de esa forma las escondan de los macrófagos, por ejemplo con polímeros como el polietilenoglicol. Una vez resuelto este problema, es preciso indicarles cómo localizar el tumor, lo cual requiere la unión de biomoléculas (biorreceptores) con afinidad selectiva hacia un compuesto específico de la zona a reconocer. Por ejemplo, ciertas proteínas se encuentran en mayor proporción en la membrana de las células cancerosas y son características de cada tipo de cáncer. Cuando las nanopartículas que llevan el biorreceptor se acercan a una célula que contiene dicha proteína, se produce una reacción de reconocimiento biomolecular, de forma que se acumularán allí, permitiendo la detección mediante una técnica adecuada a cada tipo de nanopartículas. La eliminación de las nanopartículas a través del hígado o los riñones parece ser bastante eficiente para tamaños pequeños, pero pueden surgir problemas relacionados con procesos de agregación, que es necesario resolver en algunos casos.
Uno de los primeros sistemas de nanopartículas que se han propuesto para aplicaciones de marcaje celular e identificación de zonas dañadas o tumores son las nanopartículas de semiconductores, también conocidas como puntos cuánticos (quantum dots). Cuando el tamaño de estos semiconductores se reduce a unos pocos nanómetros, su estructura electrónica se modifica, perdiendo la estructura de bandas característica y surgen niveles electrónicos discretos (cuantización). Esta nueva estructura electrónica les confiere propiedades de fluorescencia, cuyo color se puede modular a través del tamaño de la partícula. Por lo tanto, se pueden fabricar puntos cuánticos del mismo material que emitan luz en diferentes longitudes de onda (con distintos colores), con mayor estabilidad que las moléculas fluorescentes habituales, por lo que son extremadamente útiles como marcadores biológicos.
Con un esquema similar, se pueden utilizar también nanopartículas magnéticas como marcadores. El método de camuflaje y la introducción de agentes de reconocimiento serían idénticos, pero la técnica de detección es diferente. En este caso, las nanopartículas (típicamente óxidos de hierro como la magnetita) actúan aumentando el contraste en medidas de resonancia magnética de imagen. Estas nanopartículas podrían pues sustituir a los marcadores actuales, basados en metales pesados, reduciendo así su toxicidad. Idealmente, el carácter magnético de estos materiales podría facilitar su transporte a través del cuerpo mediante un campo magnético externo (un imán), pero no existen todavía pruebas concluyentes al respecto. Asimismo, se están desarrollando nanopartículas marcadas con isótopos radiactivos que permitan su detección mediante técnicas como la tomografía de emisión de positrones o la tomografía de emisión de fotones individuales, ampliamente utilizadas como marcadores moleculares.
Medicina regenerativa.
Los enfoques actuales para el desarrollo de terapias regenerativas han sido influenciados por la comprensión del desarrollo embrionario, la biología de células madre (CM) y la tecnología de ingeniería tisular.
La premisa básica de la ingeniería de tejidos es que la manipulación controlada del microambiente extracelular puede conducir al control de la capacidad de las células para organizarse, crecer, diferenciarse, formar una matriz funcional extracelular y el nuevo tejido funcional. Tal control es un proceso complejo que requiere señales autocrinas, paracrinas y endocrinas, señales de posición, interacciones célula-matriz, fuerzas mecánicas y los contactos célula-célula para mediar en la formación de la arquitectura del tejido 3D y su función.
Los cirujanos de nuestra rama cuentan con medios para la reconstrucción de defectos de tejidos blandos y duros, tanto autógenos, como alogénicos, aloplásticos o xenogénicos, que han estado disponibles desde hace años y siguen evolucionando.
La ingeniería de tejidos in vivo comprende la regeneración y reconstrucción de tejidos y órganos dentro del propio organismo. Esta rama médica ha pasado progresivamente por tres etapas: en la primera se empleaban biomateriales "inertes" con la única finalidad de usarlos como estructuras sustitutivas de algunas partes del cuerpo dañadas, en la segunda se inició la aplicación de una matriz biodegradable o "andamio biológico" con una estructura porosa, trabecular o reticular, que se coloca en el tejido dañado para promover, en el microambiente apropiado, el crecimiento y propagación in situ de las células residentes sanas circundantes o bien de CM que pueden implantarse en ese tejido o estar incorporadas al biomaterial que integra el "andamio biológico", con la finalidad de acelerar la regeneración hística. En esta combinación las células vivas suministran los componentes biológicos mientras que el material del "andamio" sirve para apoyar y favorecer la proliferación celular. La tercera etapa nació con la reciente aparición de la nanotecnología y su aplicación en medicina, que ha llevado al concepto de "nanomedicina".
La capacidad de los nanomateriales para entregar biomoléculas, incluyendo proteínas, factores de crecimiento y productos químicos pequeños, a través de una ruta intracelular presenta una excelente herramienta para el control de la diferenciación de CM. Algunas de estas biomoléculas/productos químicos tienen mala solubilidad, pueden ser rápidamente escindidos por enzimas celulares y tienen varios efectos secundarios cuando se administran sistémicamente.
Implante de dispositivos.
Un nanosistema o nanodispositivo biológico es una nanopartícula que colocada en una célula es capaz de emitir señales cuando se produce un cambio de funcionamiento.
Uno de los nanodispositivos con mayor relevacia son los dendrímeros:
• Dendrímeros.
Son moléculas políméricas, versátiles y tridimensionales de síntesis química con forma bien definida, tamaño nanoscópico y con propiedades físico-químicas que recuerdan a las de las biomoléculas.
Tienen usos en aplicaciones tan variadas como catálisis a nanoescala, sensores químicos, micelas unimoleculares, imitación de la función de las enzimas, encapsulación de moléculas, reconocimiento molecular, agentes de diagnóstico y también como vehículos para el transporte de genes y fármacos.
Las estructuras dendríticas son sintetizadas en base a dos aproximaciones diferentes, síntesis divergente o convergente. En la aproximación divergente, el dendrímero es sintetizado desde el núcleo como punto de inicio y crecido generación a generación hasta la superficie. La alternativa de síntesis convergente comienza desde la superficie y finaliza en el núcleo, donde los segmentos de dendrímero (o dendrones) son acoplados todos juntos.
Al crecer la estructura dendrimérica, aparecen varios compartimentos. La estructura se divide así en tres partes:
- La superficie multivalente, con un alto número de sitios reactivos potenciales.
- El armazón externo, justo por debajo de la superficie con un microambiente protegido de la parte externa por la superficie dendrimérica.
- El núcleo, que en los dendrímeros de alta generación está protegido de las capas circunvalantes, creando un microambiente rodeado por las ramas dendríticas.
Características fundamentales: Para poder utilizar un dendrímero en biomedicina, éste debe cumplir varias condiciones de importancia crucial: no ser tóxicos, no inmunogénicos (excepto para vacunas), atravesar barreras biológicas: barrera hematoencefálica, membranas celulares, intestino, pared vascular…, ser estables y permanecer en circulación el tiempo necesario para tener el efecto clínico buscado, ser capaz de dirigirse a dianas específicas.
Aplicaciones:
- Transporte de fármacos, con el fin de aumentar la biodisponibilidad y la fracción activa de los mismos; liberación controlada de fármacos, con el fin de prolongar y/o distribuir mejor su efecto a lo largo del tiempo.
- En terapia génica: una de las facetas más estudiadas de estos nanopolímeros ha sido la relacionada con su potencial para el transporte de ADN, ARN, plásmidos al interior de las células.
- En vectorización de fármacos:como glico-transportadores.
- En administración transdérmica de fármacos (iontoforesis).
- Como antivirales, interfiriendo con el ciclo replicativo de virus y bacterias, postulándose su posible aplicación en dispositivos barrera para la prevención de enfermedades de transmisión sexual, como los microbicidas.
- Como antibacterianos.
- Como antitumorales.
- Como desnaturalizantes de proteínas.
- Como vacunas actuando como soporte estructural de péptidos antigénicos en el diseño de estrategias de vacunación.
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